小细胞肺癌（SCLC）是一种比非小细胞肺癌（NSCLC）更具侵袭性的肺癌亚型。大约3%-10%的EGFR突变NSCLC患者可能会转化为SCLC。约6%的转化病例为复合型小细胞肺癌(C-SCLC)，涉及SCLC和NSCLC成分。C-SCLC占所有SCLC的5%-10%，常规治疗方案包括手术、放疗和化疗。然而，由于肿瘤生物学特性的不同，SCLC和C-SCLC在预后和治疗方面存在重要差异。C-SCLC的治疗选择有限，患者可能对化疗的敏感性降低，没有最佳的化疗方案。JfF帝国网站管理系统
本研究报道了一例84岁患有转移性脑损伤的EGFR突变C-SCLC患者，对奥希替尼产生原发耐药。患者被诊断为NSCLC转化为SCLC，接受6个周期剂量调整的度伐利尤单抗（durvalumab）联合依托泊苷和卡铂。2021年12月，患者在确诊19个月后接受第17个周期度伐利尤单抗维持治疗，并显示持续的治疗反应和疾病控制。对于一线EGFR-TKIs治疗进展的NSCLC患者，建议进行综合分子谱分析和重复活检。度伐利尤单抗联合化疗似乎对TKIs耐药的EGFR突变C-SCLC患者有效。
2019年8月患者出现头痛和视力模糊(图1)。CT显示左肺上叶有一个直径2.36cm的肿瘤。脑部MRI显示左侧颞上回有一个混合囊实性成分的局灶性病变（2.9×2.9×2.5cm），左侧枕叶有一个高信号病变。2019年7月CT引导针活检诊断为腺癌。患者的临床分期初步确定为T2N0M1b。肿瘤PD-L1检测呈阴性（<1%），存在EGFR 21号外显子点突变（L858R）。在SCLC转化病例中，该类型突变可能占EGFR突变的25%左右。PET-CT扫描排除了其他转移部位。由于患者的年龄和脑转移，未进行手术治疗。患者接受了立体定向放射治疗（SBRT）。2019年9月放疗后，患者服用了第三代EGFR-TKI奥希替尼（Osimertinib）治疗。
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图1JfF帝国网站管理系统
2020年1月，胸部X线显示原发性肺肿瘤大小与放疗后变化一致。MRI显示脑瘤从3.5cm缩小到1.9cm。在右侧额部（8.2×5.6mm）和左侧枕叶（5.1×6.2mm）出现新的病变，提示对奥希替尼的原发性耐药。2020年2月，患者接受了全脑放疗，总体耐受性良好，治疗前几天出现轻度恶心(图1)。JfF帝国网站管理系统
随后对患者进行筛选以纳入临床试验，基线CT和MRI发现双叶多发血管较少病变。2020年3月超声引导下的肝脏活检显示有小细胞和非小细胞癌成分。2020年4月，患者被诊断为EGFR突变肺腺癌伴小细胞癌转化（CT影像见图2）。该患者因组织学混合而被排除在临床试验之外。免疫组化染色显示突触素、CK8/18、TFF-1和CDX2呈局灶性阳性。
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图2JfF帝国网站管理系统
2020年5月，开始采用剂量调整三联疗法，包括每3周一次的度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）15mg/kg、依托泊苷和卡铂（标准剂量的70%）。三联疗法耐受性良好，第1周体重减轻，但没有其他全身症状。不需要与不良事件相关的剂量调整，之后患者的体重保持稳定。
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2020年7月，经3个周期三联治疗后胸部及上腹部CT显示，肝叶肿物明显缩小，由7.1×6.4×5.8cm缩小至2.6×1.8×2.2cm，未见新的病灶(图3)。癌胚抗原水平从基线时的37.4ng/mL下降到最终随访时的5.8ng/mL。2021年1月，PET-CT显示肝转移瘤直径缩小至0.6cm，代谢活性降低至最大标准化摄取值（SUVmax）2.7。MRI显示大部分脑转移瘤已经消失。2021年12月，即确诊19个月，患者已经接受了6个周期的三联疗法，目前正在接受第17个周期的度伐利尤单抗维持治疗。PET-CT显示肝脏几乎完全缓解。左肺上叶可见纤维化瘢痕（3.4×2.2×4.5cm），SUVmax为2.8，放射治疗后变化微小且稳定(图4)。
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图3JfF帝国网站管理系统
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图4JfF帝国网站管理系统
临床试验数据显示约5%-10%EGFR突变肺腺癌患者对EGFR-TKIs有原发性耐药。在一个病例系列中有14%的病例报道EGFR突变腺癌向SCLC的组织学转化，这可能是本病例研究中奥希替尼治疗进展的原因。对奥希替尼产生耐药性的时间很短，本例大约为4个月。该病例强调了在开始一线EGFR-TKIs治疗后6个月内进行额外的分子检测和重复活检以检测可能的组织学转变的重要性。在确定最佳二线治疗时，建议使用NGS来检测对TKI原发耐药的变异，例如HER2突变、PIK3CA突变和MET扩增。
C-SCLC的有效治疗选择有限。由于肿瘤生物学的内在差异，C-SCLC患者对化疗和放疗似乎比单纯SCLC更不敏感。例如，Men等人发现接受铂基化疗的C-SCLC患者与未接受化疗的患者之间没有显著差异（中位3年总生存期分别为37.7%和35.4%）。此外，在84%接受化疗的C-SCLC患者中，转移是治疗失败的最常见原因。
近年来，两种免疫治疗药物被批准作为广泛期（ES）SCLC的一线治疗。与单独化疗组相比，阿替利珠单抗（atezolizumab）联合卡铂和依托泊苷可显著改善ES-SCLC患者的中位OS（12.3个月vs. 10.3个月）。CASPIAN研究还显示，在一线治疗中，与单独使用铂-依托泊苷相比，接受度伐利尤单抗联合铂-依托泊苷治疗的ES-SCLC患者中位OS有显著改善（13.0个月vs 10.3个月；HR，0.73，95% CI，0.59–0.91；p=0.0047）。
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鉴于C-SCLC的侵袭性，在化疗中加入免疫疗法可能比单独化疗能更好地控制疾病。在这名老年患者中观察到基于度伐利尤单抗的免疫联合化疗获得了长达19个月（截至2021年12月）的持久反应。而先前的研究表明，对于EGFR突变NSCLC转化为SCLC的患者，仅铂类化疗的中位OS为9个月。
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对于EGFR突变NSCLC转化的C-SCLC，由于数据缺乏且有效治疗选择有限，本病例报告提供了有价值的信息，提示度伐利尤单抗等免疫治疗联合化疗可能会显著改善患者的预后。需要进一步的研究来证实免疫联合化疗对这些患者的疗效。
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LiYC. Durable response to durvalumab-based immunochemotherapy in small-cell lungcarcinoma transformation from EGFR-mutant non-small cell lung cancer: A casereport. Thorac Cancer. 2022 Mar;13(5):775-779. doi: 10.1111/1759-7714.14325.Epub 2022 Jan 27. PMID: 35088537; PMCID: PMC8888151.
